隨著年齡的增長，全身免疫功能的退化被稱為免疫衰老(immune-senescence)，最終導(dǎo)致疫苗接種反應(yīng)差、持續(xù)的低級別炎癥和感染敏感性的增加。近幾年來，我國人群的老齡化趨勢日趨加劇，因此研究衰老進(jìn)程中的免疫系統(tǒng)功能變化意義重大。腸道作為一個具有多種免疫細(xì)胞類型的復(fù)雜器官系統(tǒng)，在衰老過程中表現(xiàn)出穩(wěn)態(tài)失調(diào)和功能衰退，但其機(jī)制尚不完全清楚。

　　第3組先天性淋巴細(xì)胞(Group 3 innate lymphoid cells, ILC3s)構(gòu)成異質(zhì)細(xì)胞群，參與胞外菌防御，并對調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境的免疫耐受至關(guān)重要，而ILC3s功能失調(diào)可能會導(dǎo)致腸道粘膜相關(guān)組織炎癥性疾病甚至癌癥的發(fā)展。腸道ILC3s通過產(chǎn)生IL-22和IL-17A，保護(hù)機(jī)體免受共生菌群損害，維持上皮屏障完整性。在腸道動態(tài)平衡過程中，ILC3s分泌的IL-22能夠促進(jìn)組織修復(fù)，把共生菌群限制在腸腔和腸道上皮表面，形成重要的免疫屏障。此外，ILC3s可參與調(diào)節(jié)腸道中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的啟動和免疫耐受。因此，探索腸道ILC3s在衰老過程中的穩(wěn)態(tài)和功能變化對改善晚年健康具有重要意義。

　　表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機(jī)制。因此，深入探究腸道ILC3s在衰老過程中的具體表現(xiàn)及潛在調(diào)控機(jī)制，將為治療衰老引起的腸道相關(guān)疾病指明方向。

　　在 Nature Aging期刊發(fā)表了題為：Cxxc finger protein 1 maintains homeostasis and function of intestinal group 3 innate lymphoid cells with aging的研究論文，該研究報道了甲基化修飾對腸道ILC3在免疫衰老中的調(diào)控作用。

　　在該研究中，研究人員通過聚焦腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)現(xiàn)老齡小鼠腸道中ILC3s內(nèi)部亞群顯著失調(diào)，主要表現(xiàn)為老齡小鼠腸道CCR6+ILC3亞群減少，尤其是CCR6+CD4+ILC3s顯著減少，而NKp46+ILC3s增加。值得注意的是，在老齡小鼠中ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡也伴隨著功能衰退，這些細(xì)胞分泌IL-22和IL-17A的能力減弱，在小鼠細(xì)菌和真菌感染模型中限制了宿主的抗感染能力，導(dǎo)致老齡小鼠腸道炎癥病理表現(xiàn)嚴(yán)重。進(jìn)一步通過不同年齡小鼠骨髓嵌合體實驗發(fā)現(xiàn)，CCR6+ILC3s穩(wěn)態(tài)的維持是由細(xì)胞內(nèi)源性機(jī)制調(diào)節(jié)，而NKp46+ILC3亞群則受到腸道微環(huán)境中信號通路或代謝改變的影響，這可能與該細(xì)胞集群表現(xiàn)出的高度表型和功能可塑性相關(guān)。

　　根據(jù)研究報道，衰老的特征主要包括細(xì)胞間通訊改變、干細(xì)胞耗竭、端粒磨損、細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳失調(diào)等。其中，表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機(jī)制。通過單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，老齡小鼠腸道CCR6+ILC3s除關(guān)鍵功能基因表達(dá)下調(diào)外，與H3K4三甲基化修飾相關(guān)的蛋白尤其是Cxxc1表達(dá)降低，提示H3K4me3修飾參與了該亞群的衰老進(jìn)程。

　　CXXC鋅指蛋白1(CXXC finger protein 1, Cxxc1)在2000年被發(fā)現(xiàn)，由Cxxc1基因編碼，是H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶Sted1的一個重要保守亞基。Cxxc1包含兩個重要的功能域，能夠?qū)3K4甲基化酶Setd1募集到大多數(shù)CpG島。鑒于未甲基化的CpG島通常代表著基因的轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài)，因此Cxxc1的功能通常被認(rèn)為與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。通過構(gòu)建和分析Cxxc1f/fRorccre小鼠，研究人員在年輕小鼠中重現(xiàn)了與老齡小鼠類似的衰老表型，包括ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡及功能衰退。scRNA-seq的綜合分析顯示，Cxxc1f/fRorccre小鼠和老齡小鼠中腸道ILC3s的轉(zhuǎn)錄組景觀展示出極大的相似性。

　　CUT&Tag分析顯示，Cxxc1缺陷的CCR6+ILC3s中，H3K4me3修飾水平降低的區(qū)域與全基因組范圍內(nèi)Cxxc1結(jié)合位點(diǎn)高度重疊。在Cxxc1f/fRorcCre小鼠CCR6+ILC3s和DN ILC3s亞群中，啟動子區(qū)域H3K4me3的富集明顯降低，而在NKp46+ILC3s亞群中，H3K4me3的富集程度無顯著變化。綜合分析發(fā)現(xiàn)了一個潛在的Cxxc1靶點(diǎn)，Krüppel樣因子4(Klf4)。Klf4是一種進(jìn)化上保守的含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過程，如細(xì)胞生長、增殖和分化，并在干細(xì)胞的多能性中起關(guān)鍵作用。作者推測Klf4可能是Cxxc1在CCR6+ILC3s老齡化過程中發(fā)揮作用的潛在靶點(diǎn)。過表達(dá)Klf4能夠部分恢復(fù)老齡小鼠和Cxxc1敲除鼠的腸道CCR6+ILC3s的分化和功能缺陷。因此，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳調(diào)控對衰老過程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響，并表明靶向腸道內(nèi)的ILC3s可能為改善年齡相關(guān)感染提供新的策略。

　　綜上所述，該研究強(qiáng)調(diào)了Cxxc1維持的H3K4me3對衰老過程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響，并表明靶向腸道ILC3s可能為增強(qiáng)腸道老齡化過程中ILC3s抵抗病原微生物感染和維持黏膜組織穩(wěn)態(tài)作用提供新策略，從而有望改善由衰老引起的腸道相關(guān)疾病。

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