多囊腎，即正常腎組織被無數(shù)小囊所代替，外形似一串葡萄。可分為4型：①常染色體隱性多囊腎;②腎發(fā)育不良;③常染色體顯性多囊腎;④尿道梗阻多囊腎。其中常染色體顯性多囊腎又稱成人型多囊腎(ADPKD)，發(fā)病率為1/500～1000。臨床特征包括充滿液體的囊腫的生長，使腎臟變形和擴(kuò)大，并引發(fā)炎癥和纖維化等繼發(fā)性過程，這導(dǎo)致大多數(shù)患者出現(xiàn)腎功能衰竭。

　　現(xiàn)已證實(shí)，ADPKD是一種常見的遺傳性疾病，主要由PKD1和PKD2突變引起，PKD1和PKD2分別編碼polycsytin-1 (PC1)和polycytin -2 (PC2)。在ADPKD中，當(dāng)腎小管細(xì)胞因體細(xì)胞"二次打擊"突變而導(dǎo)致PKD1或PKD2無效時(shí)，囊腫就開始形成。隨后囊腫進(jìn)展，通過腎小管細(xì)胞形狀、增殖和分泌的變化重塑器官使腎臟出現(xiàn)炎癥和纖維化。目前基于同源基因Pkd1或Pkd2的小鼠模型有助于理解ADPKD的體內(nèi)機(jī)制，并已用于臨床前評估治療。但減緩囊腫進(jìn)展并不是長久之計(jì)，是否能在體內(nèi)生理水平上實(shí)現(xiàn)致病PKD基因功能性再表達(dá)的逆轉(zhuǎn)才是根本之策。

　　2021年10月11日，美國耶魯大學(xué)StefanSomlo研究小組在《自然—遺傳學(xué)》雜志上在線發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Renal plasticity revealed through reversal of polycystic kidneydisease in mice”的文章，研究通過逆轉(zhuǎn)小鼠的多囊腎疾病揭示腎臟的可塑性。

　　為了確定ADPKD是否可以通過在體內(nèi)生理水平上致病Pkd基因的功能性再表達(dá)逆轉(zhuǎn)這個問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種Pkd2失活和隨后再激活的小鼠模型，來檢測Pkd2連續(xù)失活后再激活對腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)誘導(dǎo)Pkd2失活后，小鼠未表達(dá)Pkd2編碼的PC2-HA蛋白，并且小鼠在16周齡時(shí)腎臟重量:體重(KW:BW)比、矢狀橫截面囊性面積百分比(囊性指數(shù)，CI)和血尿素氮(BUN)顯著增加。而在激活Pkd2后，在整個腎臟中可觀察到PC2-HA的表達(dá)，從13周開始重新表達(dá)PC2-HA的小鼠也具有正常的KW:BW比率、CI和BUN。此外，研究人員采用MRI技術(shù)對模型小鼠的PC2-HA表達(dá)進(jìn)行了體內(nèi)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)PC2-HA的缺失和再表達(dá)前后腎臟的組織學(xué)和體積均有明顯的不同。

　　(圖注：MRI和組織學(xué)檢查觀察PC2再表達(dá)后腎臟的變化)

　　隨后，研究人員對囊腫中Pkd2活化后的現(xiàn)象進(jìn)行了深入的機(jī)制研究。研究表明，PC2-HA的再表達(dá)可使腎單位逐漸恢復(fù)立方結(jié)構(gòu)，并逆轉(zhuǎn)管腔擴(kuò)張，表明腎臟可塑性的發(fā)生可通過調(diào)節(jié)小管及其組成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)。而在PC2激活后的快速組織重塑中，自噬也發(fā)揮了作用，同時(shí)PC2-HA的再表達(dá)導(dǎo)致ADPKD囊腫內(nèi)壁細(xì)胞增殖的快速和完全逆轉(zhuǎn)，而這種細(xì)胞增殖作用可能與Cyclin-D1相關(guān)(Cyclin-D1的功能是促進(jìn)細(xì)胞增殖)。

　　(圖注：PC2再表達(dá)后小管細(xì)胞形態(tài)的變化)

　　最后，研究團(tuán)隊(duì)分析了PC2再表達(dá)后對炎癥、腎臟小管間質(zhì)纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和肌成纖維細(xì)胞激活的增加可以被成功逆轉(zhuǎn)，而且腎臟變得更小。并且檢測了PC2再激活在ADPKD更晚期的小鼠中的作用，發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟大小和CI可以恢復(fù)正常，但BUN沒有恢復(fù)到正常，這可能是因?yàn)闈撛诘鸟：?、纖維化和腎元流失是不可逆的。

　　(圖注：晚期Pkd2再激活可逆轉(zhuǎn)囊腫的形成，但腎臟修復(fù)不完全)

　　總之，研究人員構(gòu)建了一個小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Pkd基因在囊性腎臟中的重新表達(dá)可導(dǎo)致ADPKD的快速逆轉(zhuǎn)。囊腫細(xì)胞增殖減少，自噬作用被激活，由鱗狀細(xì)胞內(nèi)襯的管腔擴(kuò)大的囊腫小管恢復(fù)到由立方體細(xì)胞內(nèi)襯的正常管腔?？梢詮闹械玫浇Y(jié)論是，ADPKD的表型特征是可逆的，腎臟有一種意想不到的可塑性能力，至少部分受ADPKD基因功能控制。

　　參考資料：

　　[1]Renal plasticity revealed through reversal of polycystic kidney disease in mice

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