人類基因組的絕大部分DNA序列(約98%)都不編碼蛋白質。這些非編碼序列(noncoding sequence)具有何種功能以及一小部分非編碼序列如何進化成為新的編碼蛋白質的基因是現(xiàn)代生物學尚未解決的兩個重要問題。近二十年的研究表明，絕大部分非編碼序列都被轉錄成為RNA，包括內含子(intron)，5’ 和 3’ 非翻譯區(qū)(untranslated region,UTR)，以及長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)。更加令人意外的是，越來越多的實驗證據(jù)表明，所有這些非編碼序列都可以被翻譯成蛋白質。絕大部分從非編碼序列產生的新蛋白質都不具有明顯的功能，甚至對細胞有害。非編碼翻譯(noncoding translation)在人類細胞中廣泛存在，尤其是在腫瘤，衰老，和神經(jīng)退行性疾病中。
雖然我們目前并不清楚非編碼翻譯在這些疾病中的作用，值得一提的是，絕大多數(shù)腫瘤特異性抗原都是由非編碼序列翻譯產生的。這些抗原是細胞內蛋白降解的產物，也是目前開發(fā)腫瘤疫苗和免疫療法的關鍵。細胞如何有效降解這些無功能的蛋白以及如何將其處理成抗原是當前研究的一個熱點問題。另一方面，雖然絕大部分非編碼序列翻譯產生的蛋白都是無功能的，其中一小部分會進化成具有功能的蛋白。最新研究發(fā)現(xiàn)一個非常有意思的現(xiàn)象是這些新型功能蛋白通常都在膜上發(fā)揮作用，包括細胞膜和細胞器膜。非編碼進化出來的新型蛋白如何定位到膜上是另外一個尚待解決的重要問題。
2023年4月12日，美國哥倫比亞大學吳雪兵研究組在Nature雜志上以非常簡潔的標題Noncoding translation mitigation發(fā)表了他們在這個領域的最新研究成果。通過整合全基因組CRISPR篩查(CRISPR screening)和大規(guī)模并行分析所有類型上萬個人源非編碼序列和數(shù)百萬隨機序列，該研究組發(fā)現(xiàn)了人類細胞降解所有類型非編碼翻譯產生的蛋白的統(tǒng)一機制。該機制可以同時解釋非編碼蛋白如何被處理成抗原以及非編碼進化出來的新型蛋白如何定位到膜上這兩個問題。
基因組由A/C/G/T四種堿基組成。在絕大部分真核生物的基因組中，編碼序列包含更多的G和C，而非編碼序列則包含更多的A和T(在RNA中是U)。早在十年前，吳雪兵教授及其合作者就在Nature和Cell發(fā)表兩篇論文，揭示了編碼序列和非編碼序列的這一區(qū)別通過導致RNA剪接(splicing)和多腺苷酸化(polyadenylation)的差異而抑制非編碼序列的轉錄，以及非編碼序列如何通過被轉錄而改變堿基組成進而進化成新的編碼基因。
在最新的這項研究中，吳雪兵教授課題組發(fā)現(xiàn)在普適的遺傳密碼(universal genetic code)中，含有U的密碼子傾向于編碼疏水氨基酸。作者們也注意到，所有四種非編碼序列(intron, 5’ UTR, 3’ UTR, lncRNA)翻譯所產生的新型蛋白，盡管部分蛋白其N端可以是編碼序列翻譯而來，其C端都是由非編碼序列翻譯而來的。因此，非編碼序列翻譯產生的蛋白都傾向于有一個C端疏水區(qū)。通過大規(guī)模并行分析所有四種類型上萬個人源非編碼序列和數(shù)百萬隨機序列，作者們確認大部分未經(jīng)過進化的非編碼序列和隨機序列都傾向于包含C端疏水區(qū)，同時C端疏水區(qū)導致蛋白被蛋白酶體(proteasome)降解。
為了進一步揭示C端疏水區(qū)導致蛋白降解的機制，作者們用全基因組CRISPR 篩查系統(tǒng)性地測試逐一敲除每個人源基因對非編碼蛋白降解的影響。他們發(fā)現(xiàn)BAG6膜蛋白質量監(jiān)控系統(tǒng)特異性地識別非編碼蛋白上的C端疏水區(qū)，進而導致蛋白降解。BAG6系統(tǒng)是一個進化上高度保守的C端跨膜蛋白質量監(jiān)控系統(tǒng)。其底物具有和非編碼蛋白類似的C端疏水區(qū)。具有功能的C端跨膜蛋白會被定位到膜上，而未正常折疊的底物會被降解，其中一部分會被處理成抗原。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了非編碼序列產生的蛋白如何被降解，也解釋了為什么多數(shù)從非編碼序列進化而來的功能蛋白會被定位到膜上。
總的來說，這項研究揭示了人類基因組編碼序列與非編碼序列的一個本質區(qū)別以及進化中二者如何相互轉化的機制。該研究也為理解非編碼翻譯在腫瘤、衰老和神經(jīng)退行性疾病中的調控，以及開發(fā)新型的腫瘤免疫療法提供了基礎。
Jordan Kesner博士和陳子恒為本文的并列第一作者。值得一提的是，Jordan Kesner博士是吳雪兵教授在哥倫比亞大學指導的第一位博士畢業(yè)生。Jordan Kesner博士憑借此項研究成果獲得哥倫比亞大學醫(yī)學院博士畢業(yè)生最高榮譽——院長卓越科研獎(Dean’s Award for Excellence in Research)。陳子恒在哥倫比亞大學攻讀生物醫(yī)學工程碩士學位期間參與了此項研究。現(xiàn)于美國卡內基梅隆大學(Carnegie Mellon University)攻讀博士學位，繼續(xù)神經(jīng)退行性疾病方向的研究。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05946-4
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