眾所周知，腸道微生物組(即腸道菌群)是人體內(nèi)最大的細菌“蓄水池”，與人類健康密切相關，并已被認為是導致肥胖癥、代謝綜合征、炎癥性疾病、自身免疫疾病，以及抑郁癥等精神類疾病的“始作俑者”。

　　此前，廣泛的研究已經(jīng)證實，腸道菌群的組成因人而異，健康人的具有很大相似性;而不健康的人，在細菌組成上則顯示出很大差異，并因此驅動了疾病發(fā)展。對于這種導致不健康后果，領域內(nèi)有一種流行的解釋是“腸漏”假說，即具有潛在破壞性的細菌會逃離腸道，并在其他器官引發(fā)慢性炎癥反應，從而為多種疾病埋下了“種子”。然而，驅動這一過程的因素至今還是一個謎。

　　北京時間7月14日，發(fā)表在《Nature》上的一項最新研究中，來自耶魯大學的研究團隊為這一謎題提供了新的見解。他們發(fā)現(xiàn)腸道細菌會在宿主的整個生命周期內(nèi)不斷適應和進化，以獲得跨越腸道屏障的能力，并在腸道外的器官中持續(xù)存在，從而導致慢性炎癥和相關病理，最終變得更具致病性。

　　此前已有大量研究證實，具有致病潛力的腸道病原菌在多種炎癥相關疾病中發(fā)揮著因果作用。然而，這些被認為驅動疾病的病原菌也在健康人中被檢測到，而且它們定植的時間比顯性疾病發(fā)展早了幾年，甚至幾十年。已知遺傳、腸道菌群組成，以及環(huán)境因素都可以影響宿主的疾病易感性。在病原菌驅動的炎癥性疾病中，導致隨機性的全部因素又會是哪些呢?

　　在這項新研究中，研究人員重點關注了鶉雞腸球菌(E. gallinarum)。E. gallinarum存在于超過6%的人類腸道菌群中。此前有研究發(fā)現(xiàn)，它通過腸漏遷移(易位)加速了狼瘡、自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎小鼠模型的發(fā)展，并且已在自身免疫性疾病患者的肝臟活檢中被檢測到。在實驗中，研究人員首先從自身變異疾病樣小鼠的肝臟和糞便中分離出E. gallinarum，并將其引入缺乏腸道菌群的無菌小鼠體內(nèi)。

　　他們發(fā)現(xiàn)，隨著時間推移，這些細菌分化為兩個占據(jù)不同宿主相關生態(tài)位并表現(xiàn)出易位差異的譜系：一種與祖先菌株行為相似;而另一種則獲得了基因突變，使它們能夠定植在腸道粘膜內(nèi)層，并在逃離腸道后持續(xù)存在于淋巴結和肝臟中。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，與促進快速免疫清除的傳統(tǒng)病原菌不同，這些易位的細菌在器官中保持半隱蔽狀態(tài)，也就是說，它們可以短時間內(nèi)避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn);但隨著時間推移，這些細菌的存在最終引發(fā)了炎癥性病理，如自身免疫性疾病。這一現(xiàn)象至少可以部分解釋為什么一些攜帶潛在致病菌的人從不生病，但為什么患病的風險會隨著年齡的增長而增加。

　　研究人員表示，腸道細菌變得更具致病性的能力是由一種被稱為“宿主內(nèi)進化”的現(xiàn)象驅動的，這意味著，生活在我們腸道中的每個細菌菌種都伴隨著我們的一生適應和進化。

　　這些發(fā)現(xiàn)表明，影響宿主內(nèi)進化速度或軌跡的環(huán)境因素也將對細菌驅動疾病的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。例如，飲食健康的人往往會在他們的腸道中形成多樣化的菌群，導致許多不同菌種必須靠爭奪空間和資源生存。這樣一來，限制了單一菌種的規(guī)模，進而降低了潛在不健康變異菌株出現(xiàn)并逃離腸道的機會。然而，在多樣性較低的腸道菌群中，更多的生態(tài)位可能會在腸道內(nèi)形成，從而增加出現(xiàn)破壞性變異菌株的可能性。

　　值得注意的是，類似的宿主內(nèi)進化情況也可能發(fā)生在人類身上。例如，從克羅恩病患者的腸粘膜與腸系膜脂肪組織中分離出來的無害梭菌(Clostridium innocuum)菌株在遺傳上存在差異。糞腸球菌(Enterococcus faecalis)血源性分離株通過轉錄調節(jié)因子gntR的突變獲得對免疫清除的抵抗力;此外，與鼻內(nèi)定植菌株相比，感染金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的變異菌株在調節(jié)細菌群體感應和毒素產(chǎn)生的rsp或agr基因中積累了適應性突變。

　　研究通訊作者、耶魯大學醫(yī)學院免疫生物學系助理教授Noah Palm說：“這些細菌基本上是預先適應了在腸道以外的器官中生活。我們認為，由于非致病性菌株在個體之間傳播的優(yōu)先性，這一進化過程會在每個新宿主中重新開始。”

　　他補充說，了解宿主內(nèi)進化在塑造腸道細菌行為方面的作用，將有助于科學家開發(fā)新的治療干預措施，以限制或重定向這一過程，從而防止與 "腸漏 "有關的各種疾病的發(fā)展。

　　論文鏈接：

　　https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-04949-x

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