靶向BRAF和MEK的治療已經(jīng)改善了黑色素瘤和其他腫瘤的治療。但是治療耐藥性依然很普遍，亟待創(chuàng)新的治療策略。目前有多項研究表明男性與黑色素瘤患者的預后不良相關，其中也包括接受BRAF靶向治療的III期和IV期患者。然而其中機制尚不清楚。在經(jīng)典的激素反應性腫瘤例如前列腺癌中，雄激素受體信號與MAPK以及其他信號途徑之間的相互作用是眾所周知的。但是這些在黑色素瘤和其他癌癥中研究較少。

　　2022年6月15日，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的團隊在上發(fā)表題為Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，揭示了在BRAF/MEK靶向治療中雄激素受體表達在男性患者中明顯升高，并且與治療抵抗相關。作者首先研究了一組接受8-12周新輔助BRAF/MEK靶向治療的局部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。分析發(fā)現(xiàn)，與女性患者相比，男性對治療的反應性明顯較低(分別為66%和14%)。而且新輔助BRAF/MEK靶向治療后的無復發(fā)生存期在女性患者中明顯高于男性患者。在女性患者中，患者是否絕經(jīng)與治療是否有反應性無關。這表明雌激素這一治療中沒有主要作用。作者接下來檢測了在接受BRAF/MEK靶向治療前后腫瘤中雄激素受體的表達。作者發(fā)現(xiàn)女性患者中雄激素受體表達沒有明顯變化。但是在治療前的患者中，雄激素的表達水平在有反應性和無反應性的患者中沒有顯著差異。這表明雄激素的基線水平不能預測治療耐藥性。

　　接下來作者運用動物模型來驗證這些發(fā)現(xiàn)。作者首先在免疫功能健全的小鼠中驗證確實存在這一表型，并且這一表型背后的機制與BRAF/MEK靶向治療相關。接下來利用免疫功能較低的小鼠CD-1裸鼠也驗證了這一現(xiàn)象。這表明這一現(xiàn)象不是由免疫系統(tǒng)介導的。作者用CRISPR制作了雄激素受體敲除黑色素瘤細胞系，植入雌雄小鼠體內(nèi)，并用BRAF/MEK靶向治療。與對照組相比，雌雄小鼠的腫瘤控制都有效且相當。這表明雄激素受體的表達有助于對BRAF/MEK靶向治療抵抗。值得注意的是雄激素受體的基線和治療時的表達水平，雄性小鼠明顯高于雌性小鼠，這可能與雄性小鼠中較高水平的睪酮有關。但是血漿睪酮沒有明顯變化。這表明腫瘤細胞中的雄激素受體驅(qū)動了BRAF/MEK靶向治療的反應差異。并且雄激素受體高表達可以促進黑色素瘤細胞的增殖。如果對小鼠進行去勢的話，可以顯著提高它們對BRAF/MEK靶向治療的反應。但這種益處在進行睪酮給藥后消失了。

　　本研究獲得的數(shù)據(jù)對于臨床治療具有重要意義。本文表明在BRAF/MEK靶向治療抵抗與雄激素受體表達增加有關。未來需要進一步探索背后的機制以更有針對性的調(diào)節(jié)雄激素受體信號。

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　　https://doi.org/10.1038/s41586-022-04833-8

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