抗生素是人類歷史上最重要的發(fā)明之一，它拯救了無數(shù)敗血癥、肺結(jié)核等感染性疾病患者的生命，并將人類平均壽命延長(zhǎng)了10年以上?？梢哉f，抗生素的出現(xiàn)是人類與微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌)長(zhǎng)期斗爭(zhēng)的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。然而，事物總有其兩面性，就像抗生素，它雖功不可沒，但也給腸道內(nèi)的有益微生物帶來了致命打擊。

　　在過去的二十年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在人的一生中，腸道微生物組(菌群)會(huì)完成一系列的重要功能。它們不僅在代謝中發(fā)揮重要作用，也在免疫功能和神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮著重要作用?？股氐人幬锘蛱囟嬍扯紩?huì)影響腸道菌群的組成，從而導(dǎo)致菌群生態(tài)失調(diào)，即一些有益菌被殺死;另一些有害菌的代謝活性增加。這種不平衡引發(fā)了各種健康問題。

　　就像艱難梭菌，這是一種生活在腸道中但通常不會(huì)造成傷害的細(xì)菌。然而，當(dāng)服用抗生素后殺死與其競(jìng)爭(zhēng)的細(xì)菌時(shí)，艱難梭菌就會(huì)占據(jù)優(yōu)勢(shì)并引起腹瀉和結(jié)腸炎等疾病，既增加了繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，又進(jìn)一步導(dǎo)致了抗生素耐藥性的出現(xiàn)。

　　為了避免這些不好的影響，醫(yī)生有時(shí)會(huì)給服用抗生素的患者開益生菌，但這些益生菌通常也會(huì)被抗生素征服;而且它們無法與腸道內(nèi)天然菌群的多樣性相媲美。因此，也就無法實(shí)現(xiàn)與天然菌群相同的功能。為了降低這些風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)家們開始考慮用細(xì)菌拯救細(xì)菌。

　　近日，發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上的一項(xiàng)研究中，來自美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛博德研究所的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種工程細(xì)菌來幫助保護(hù)人類腸道的有益菌免受抗生素的侵害。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)一種名為乳酸乳球菌(Lactococcus lactis，通常用于奶酪生產(chǎn))的細(xì)菌菌株進(jìn)行了工程改造，使其能釋放一種降解異源二聚體β-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類、碳青霉烯類和頭孢菌素類)的酶。

　　當(dāng)口服這些細(xì)菌時(shí)，它們會(huì)在腸道內(nèi)短暫繁殖，并分泌β-內(nèi)酰胺酶。然后，這種酶會(huì)分解到達(dá)腸道的抗生素。由于口服抗生素后，藥物主要從胃進(jìn)入血液，因此仍能在體內(nèi)高水平循環(huán)。這種方法也可以與注射抗生素一起使用。完成任務(wù)后，工程細(xì)菌通過消化道排出體外。

　　然而，β-內(nèi)酰胺酶有可能賦予其他細(xì)胞抗生素耐藥性，使其基因很容易在不同細(xì)菌之間傳播。為了解決這個(gè)問題，研究人員使用合成生物學(xué)方法重新編碼細(xì)菌合成酶的方式。他們將β-內(nèi)酰胺酶的基因分成兩部分，每一部分都編碼一個(gè)酶片段。這些基因片段位于不同的DNA片段上，這使得兩個(gè)基因片段不太可能都轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞中。

　　這些β-內(nèi)酰胺酶片段被輸出到細(xì)胞外重新組合，從而恢復(fù)酶的功能。由于β-內(nèi)酰胺酶可以在周圍環(huán)境中自由擴(kuò)散，它的活性成了腸道菌群的“公共產(chǎn)品”，這也就阻止了工程細(xì)菌獲得超過天然腸道細(xì)菌的優(yōu)勢(shì)。因此，不會(huì)有將基因橫向轉(zhuǎn)移到其他細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)，它們也不會(huì)通過活體生物療法獲得額外的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

　　隨后，研究人員測(cè)試了這種新方法。他們?cè)诿看巫⑸浒逼S青霉素時(shí)給小鼠口服兩劑工程細(xì)菌，隨后，工程細(xì)菌進(jìn)入腸道并開始釋放β-內(nèi)酰胺酶。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物血液循環(huán)中的氨芐青霉素水平與未接受工程細(xì)菌的小鼠一樣高。與僅使用抗生素的小鼠相比，使用工程細(xì)菌的小鼠腸道中保持了更高水平的微生物多樣性。在那些使用氨芐青霉素的小鼠，微生物多樣性水平急劇下降。此外，接受工程細(xì)菌的小鼠中沒有一只出現(xiàn)機(jī)會(huì)性艱難梭菌感染;而所有只接受抗生素的小鼠腸道中都表現(xiàn)出高水平的艱難梭菌。

　　研究人員表示，上述實(shí)驗(yàn)有力地證明這種方法可以保護(hù)腸道菌群，并同時(shí)保持抗生素的功效。他們還發(fā)現(xiàn)，消除抗生素治療的進(jìn)化壓力可以大大降低腸道微生物在治療后產(chǎn)生抗生素耐藥性的可能性。相比之下，他們?cè)趦H接受抗生素的小鼠體內(nèi)存活的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了許多抗生素耐藥性基因。這些基因可能會(huì)傳遞給腸道有害菌，從而加劇抗生素耐藥性問題。

　　研究人員現(xiàn)在計(jì)劃開始開發(fā)一種新的治療方法，可以在因抗生素引起腸道失調(diào)而患上急性疾病的高危人群中進(jìn)行測(cè)試，他們希望最終該方法可以通過保護(hù)有益的腸道微生物并減少出現(xiàn)新的抗生素耐藥基因變體的機(jī)會(huì)來使抗生素更安全。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41551-022-00871-9

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