“代謝失衡”被長(zhǎng)期認(rèn)為是腫瘤的標(biāo)志之一。具體來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞可利用葡萄糖來(lái)促進(jìn)有氧糖酵解以維持生存(稱(chēng)為“Warburg效應(yīng)”)。在此類(lèi)低葡萄糖、高乳酸的微環(huán)境中，T細(xì)胞難以發(fā)揮正常功能。對(duì)于Treg細(xì)胞來(lái)說(shuō)，其在腫瘤微環(huán)境中會(huì)發(fā)生特定的代謝重編程。但其中還有諸多關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題尚未闡明：腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝物如何直接作用于Treg細(xì)胞?Treg細(xì)胞是否具有特異的代謝檢查點(diǎn)以響應(yīng)特殊的代謝微環(huán)境?上述問(wèn)題仍舊需系統(tǒng)探索。

　　近日，日本國(guó)家癌癥研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授課題組在Cancer Cell上在線發(fā)表題為L(zhǎng)actic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments的研究論文，發(fā)現(xiàn)乳酸可在高度糖酵解的腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá) PD-1，并發(fā)現(xiàn)MCT1在此過(guò)程中是重要的代謝檢查點(diǎn)，為深入理解腫瘤微環(huán)境的代謝和免疫“平衡”提供了新的線索。

　　為了探索腫瘤的代謝特征與效應(yīng)Treg細(xì)胞(Effector Treg cell, eTreg cell)的關(guān)聯(lián)，研究者利用RNA-seq及流式細(xì)胞術(shù)對(duì)胃癌和非小細(xì)胞肺癌樣本進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)eTreg高浸潤(rùn)的腫瘤組織呈現(xiàn)糖酵解高代謝、MYC活化等特征。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，高糖酵解/MYC高表達(dá)的腫瘤組織呈現(xiàn)PD-1+eTreg細(xì)胞的高浸潤(rùn)，而PD-1+CD8+T細(xì)胞則反之低浸潤(rùn)，暗示腫瘤代謝物可能對(duì)eTreg細(xì)胞發(fā)揮功能起到特異的重要作用。鑒于乳酸是腫瘤糖酵解的終末產(chǎn)物，作者發(fā)現(xiàn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1(Slc16a1)在PD-1+eTreg特異富集，而在CD8+T細(xì)胞中無(wú)此趨勢(shì)。ChIP-seq表明，Treg細(xì)胞的特異轉(zhuǎn)錄因子FOXP3可直接與MCT1的DNA結(jié)合。這些結(jié)果均表明，乳酸可能對(duì)Treg細(xì)胞的功能及表型產(chǎn)生重要作用。

　　因此，研究者探索了eTreg細(xì)胞的乳酸代謝和PD-1表達(dá)的關(guān)聯(lián)。乳酸梯度刺激表明，eTreg細(xì)胞的 PD-1 表達(dá)隨著乳酸濃度的增加而顯著升高，而CD8+T細(xì)胞卻呈相反趨勢(shì)。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，作者認(rèn)為T(mén)reg 細(xì)胞通過(guò) MCT1 從微環(huán)境中攝取乳酸時(shí)，乳酸可能在Treg細(xì)胞中被代謝為磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenol pyruvate, PEP)，而磷酸烯醇丙酮酸正是T細(xì)胞的免疫代謝檢查點(diǎn)。因此，研究者探索了乳酸濃度與磷酸烯醇丙酮酸的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)乳酸可促eTreg磷酸烯醇丙酮酸增加，而在CD8+T細(xì)胞中無(wú)該趨勢(shì)。作者進(jìn)一步利用MCT1抑制劑以探索其與T細(xì)胞表型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在高乳酸條件下eTreg 細(xì)胞的 PD-1 表達(dá)以濃度依賴(lài)性方式呈顯著降低，且MCT1抑制劑可減少eTreg增殖、增強(qiáng)eTreg凋亡。這些結(jié)果表明，eTreg 細(xì)胞在高乳酸濃度下更具抑制性。在MCT1缺陷鼠中(Slc16a1 +/-小鼠)，Treg細(xì)胞的PD-1表達(dá)顯著降低。這些結(jié)果表明，高乳酸環(huán)境可使eTreg細(xì)胞利用MCT1攝取乳酸以上調(diào)PD-1，從而影響eTreg細(xì)胞的功能和表型。

　　最后，作者圍繞“腫瘤和Treg細(xì)胞的交叉互作”這一科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了系統(tǒng)探索。首先，作者發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)MYC可在體外和體內(nèi)產(chǎn)生更高水平的乳酸，并增加Treg細(xì)胞的PD-1表達(dá);而敲低糖代謝關(guān)鍵酶LDHA的MYC過(guò)表達(dá)細(xì)胞可顯著減少乳酸的產(chǎn)生并逆轉(zhuǎn)Treg抑制表型，且這些結(jié)果在MC-38腸癌模型、B16黑色素瘤模型及肝轉(zhuǎn)移模型中較為一致。進(jìn)一步在體內(nèi)抑制MCT1可降低微環(huán)境內(nèi)Treg細(xì)胞的比例、抑制Treg細(xì)胞的PD-1表達(dá)，并增強(qiáng)了抗PD-1單抗的療效。重要的是，MYC和糖代謝關(guān)鍵酶LDHA可在獨(dú)立臨床隊(duì)列中預(yù)測(cè)胃癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤患者的免疫治療療效，與患者的臨床結(jié)局緊密相關(guān)。

　　綜上，這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)高度糖酵解的腫瘤可釋放過(guò)量的乳酸，從而促Treg細(xì)胞通過(guò)MCT1攝取乳酸以增強(qiáng)PD-1表達(dá)，并重塑Treg細(xì)胞的功能及表型，而這可能是導(dǎo)致αPD-1免疫治療產(chǎn)生耐藥的原因之一。這項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)新型免疫治療策略提供了新的線索：靶向Treg細(xì)胞特異的免疫代謝檢查點(diǎn)可能作為潛在的治療策略。

　　該研究主要發(fā)現(xiàn)：高度糖酵解的腫瘤可釋放過(guò)量的乳酸，從而促Treg細(xì)胞通過(guò)MCT1攝取乳酸以增強(qiáng)PD-1表達(dá)，并重塑Treg細(xì)胞的功能及表型

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