腫瘤微環(huán)境(tumor microenvirment,TME)是指腫瘤細胞生存與擴散所處的內(nèi)部環(huán)境，TME不僅包含腫瘤細胞本身、各種信號分子及細胞外基質(zhì)，還包括與腫瘤細胞密切相關(guān)的免疫細胞、成纖維細胞和骨髓源性炎性細胞等。近年來，以免疫檢查點阻斷(immune checkpoint blockade,ICB)為代表腫瘤免疫療法因其相對較小的副作用、較高的特異性及抑制復(fù)發(fā)等優(yōu)點，成為腫瘤治療與藥物開發(fā)的新熱點，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究方興未艾，突破性成果不斷涌現(xiàn)。然而，超過一半的腫瘤患者經(jīng)ICB治療后病程無明顯改善，解析影響ICB有效性的制約因素，并以此研發(fā)新的ICB治療策略仍迫在眉睫。

　　程序性細胞死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)阻斷是ICB腫瘤免疫療法中最有代表性的治療策略之一。正常生理狀態(tài)下，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后能夠通過下游信號抑制T細胞過度活化攻擊正常細胞;但腫瘤細胞表面PD-L1表達異常上調(diào)，通過過度激活PD-1/PD-L1信號誘導(dǎo)T細胞耗竭，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展，患者病情惡化。而PD-1/PD-L1阻斷療法通過抑制PD-1/PD-L1信號而重新激活了腫瘤免疫微環(huán)境中的耗竭T細胞，恢復(fù)其對腫瘤細胞的殺傷功能，提高抗腫瘤免疫活性。包括CD8+T細胞在內(nèi)的效應(yīng)T細胞是執(zhí)行抗腫瘤免疫功能的主力，而調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞能夠通過控制免疫系統(tǒng)的異常激活而維持免疫穩(wěn)態(tài)，腫瘤免疫微環(huán)境中Treg細胞會抑制效應(yīng)T細胞的功能，甚至抑制其抗腫瘤活性。因此，TME中CD8+T細胞和Treg細胞間的平衡對腫瘤免疫療法的有效性至關(guān)重要。

　　近日，日本國立癌癥研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授領(lǐng)銜在Cancer Cell雜志發(fā)表了題為Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments的研究長文，通過從代謝角度研究TME中表達PD-1的效應(yīng)T細胞和Treg細胞間穩(wěn)態(tài)平衡的影響因素，發(fā)現(xiàn)乳酸能夠作為Treg細胞的代謝檢查點并控制TME中的免疫反應(yīng)，影響PD-1阻斷的效率。

　　首先，作者研究了TME中Treg細胞影響PD-1表達的因素。根據(jù)FOXP3和CD45RA的表達水平，作者將Treg細胞分為兩類，即初始Treg細胞(CD45RA+CD25lowFOXP3lowCD4+)和效應(yīng)調(diào)節(jié)性eTreg細胞(CD45RA–CD25highFOXP3highCD4+)，而根據(jù)PD-1表達又將eTreg細胞分為PD-1higheTreg細胞和PD-1loweTreg細胞。不同腫瘤樣本的RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)PD-1higheTreg細胞中與糖酵解有關(guān)的基因及MYC靶基因表達上調(diào)，進一步驗證后發(fā)現(xiàn)TME中腫瘤細胞的糖酵解活性與eTreg細胞中PD-1的表達存在正相關(guān)性。CD4+T細胞與CD8+T細胞比例是機體免疫狀態(tài)的重要指標，而TME內(nèi)CD8+T細胞PD-1的表達水平與CD4+eTreg細胞相比顯著降低。

　　接下來，作者探究了eTreg細胞PD-1表達顯著高于CD8+T細胞的調(diào)控機制。腫瘤細胞糖酵解的終產(chǎn)物為乳酸，而對腫瘤樣本RNA-seq的富集分析發(fā)現(xiàn)PD-1+eTreg細胞中乳酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1及其互作蛋白CD147表達異常上升，對ChIP-seq數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)FOXP3能夠促進eTreg細胞中MCT1和CD147的表達。對eTreg細胞中乳酸與PD-1表達的關(guān)聯(lián)性進行探究后，作者發(fā)現(xiàn)低葡萄糖狀態(tài)下，乳酸能夠誘導(dǎo)eTreg細胞PD-1的表達，并能促進eTreg細胞的增殖且抑制其凋亡，但乳酸對CD8+T細胞PD-1表達和增殖活性的調(diào)控與eTreg細胞相反。低葡萄糖高乳酸環(huán)境中，eTreg細胞內(nèi)FOXP3的表達能夠上調(diào)MCT1水平，繼而促進乳酸的攝取，但乳酸對CD8+ T細胞不存在類似的誘導(dǎo)機制。

　　隨后，作者發(fā)現(xiàn)PD-1阻斷可以在低葡萄糖高乳酸環(huán)境下增強eTreg細胞的活性，導(dǎo)致對CD8+T細胞效應(yīng)功能的抑制更強，表明乳酸富集誘導(dǎo)的eTreg細胞PD-1上調(diào)與PD-1阻斷治療失敗間存在直接聯(lián)系。PD-1higheTreg細胞中MYC基因表達上調(diào)，而在過表達MYC的腫瘤細胞系中，糖酵解水平及乳酸生成量上升。過表達MYC的腫瘤組織中CD8+T細胞數(shù)量及其表達的PD-1水平下降，但MYC過表達腫瘤組織中乳酸過量產(chǎn)生會特異性誘導(dǎo)eTreg細胞PD-1的表達，導(dǎo)致PD-1阻斷中Treg細胞的免疫抑制性增強，誘導(dǎo)PD-1治療中耐藥性的產(chǎn)生。另一方面，抑制腫瘤細胞中乳酸脫氫酶A(LDHA)的表達或抑制TME中Treg細胞MCT1的表達會導(dǎo)致乳酸生成減少，進而使CD8+T細胞PD-1表達上升，eTreg細胞PD-1表達下調(diào)。抑制LDHA還會降低Treg細胞的免疫抑制功能，從而使PD-1阻斷療法的效率提高。對肝內(nèi)腫瘤樣本的體內(nèi)實驗也發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤細胞或Treg細胞的乳酸代謝可以提高PD-1阻斷療法的效率。對多種類型腫瘤患者的隊列分析發(fā)現(xiàn)腫瘤組織LDHA或MYC表達水平與無病進展生存期(Progression-Free Survival，PFS)長度呈負相關(guān)，通過糖酵解及乳酸代謝基因的表達可以預(yù)測臨床腫瘤患者PD-1阻斷療法的有效性。

　　綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)與效應(yīng)T細胞相比，Treg細胞能夠利用MCT1在糖酵解水平異常升高的腫瘤微環(huán)境中高效攝取乳酸，促進NFAT1入核并誘導(dǎo)Treg細胞表達PD-1，而效應(yīng)T細胞PD-1的表達被抑制，導(dǎo)致了PD-1免疫阻斷療法的失效。本研究揭示了乳酸代謝影響腫瘤免疫微環(huán)境的新方式，為以乳酸代謝(如MCT1、LDHA)為靶標研發(fā)新的腫瘤免疫治療策略提供了新的思路。

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