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Cancer Cell丨打破傳統(tǒng),聯(lián)合用藥中抗PD-1/L1的妙用

  BRAF是一種激活MAP激酶/ERK信號(hào)通路的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,約50%的黑色素瘤攜帶激活的BRAF突變(BRAFV600MUT,包括V600E和V600K,前者超過90%)。隨著PD-1/PD-L1和MAPK靶向治療的出現(xiàn),已經(jīng)徹底改變了BRAFV600MUT黑色素瘤和其他疾病的治療。然而這背后也存在著不容忽視的問題。

  對(duì)于由BRAF抑制劑(BRAFi)和MEK抑制劑(MEKi)組成MAPK抑制劑(MAPKi),大多數(shù)BRAFV600MUT黑色素瘤患者的5年生存率低于30%,且在1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥。相反對(duì)于BRAF野生型(BRAFV600WTF)的黑色素瘤患者而言,BRAFi是禁忌,而MEKi單一療法則由于先天或快速發(fā)展的耐藥性導(dǎo)致療效受限。同樣的,在BRAFV600MUT或BRAFV600WTF黑色素瘤患者使用抗PD-1藥物的免疫檢查點(diǎn)治療(ICT)僅可產(chǎn)生30%—40%的應(yīng)答率。不過,值得慶幸的是,這些問題都在被慢慢發(fā)現(xiàn)和解決,1+1>2不是不可能。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)ICT與抗PD-1+抗CTLA-4藥物聯(lián)合使用時(shí),可將先天性耐藥率從60%-70%降至40%-50%。此外,近兩年來的臨床試驗(yàn)開始在BRAFV600MUT患者中同時(shí)啟動(dòng)抗PD-1/L1和BRAFi+MEKi治療(也稱為三聯(lián)療法),以此假設(shè)可以降低先天性抗PD-1/L1耐藥性和獲得性MAPKi耐藥性。

  盡管如此,對(duì)臨床資料的回顧性分析表明,MAPKi的進(jìn)展與后續(xù)抗PD-1治療的不良反應(yīng)有關(guān),任何二線治療與一線治療的相同治療相比結(jié)果均較差。是順序上出了問題嗎?那么是否可以先用ICT治療,直到病情進(jìn)展改變隨后的MAPKi反應(yīng)性呢?目前,有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在測試MAPKi與ICT的最佳順序。這些試驗(yàn)采用方法主要是先測試一種治療方法,至疾病進(jìn)展后再轉(zhuǎn)向另一種療法,但是值得注意的是,這樣的方式可能會(huì)引起交叉耐藥性。因此,亟需對(duì)新的療法進(jìn)行臨床評(píng)估,如在轉(zhuǎn)換到另一種療法或與另一種療法結(jié)合之前,短時(shí)間接觸一種療法(以產(chǎn)生啟動(dòng)效應(yīng)),理論上,這種順序組合融合可以避免交叉耐藥性的發(fā)展,通過疊加多種治療作用機(jī)制提高耐藥性演變的閾值,并允許一種治療模式對(duì)另一種模式產(chǎn)生反應(yīng),從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

  2021年8月19日,來自美國加利福尼亞大學(xué)的Roger S. Lo團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell上在線發(fā)表題為Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy的文章,將體內(nèi)臨床前治療試驗(yàn)與單免疫細(xì)胞和T細(xì)胞克隆型分析相結(jié)合,以確定與腫瘤生長和腦轉(zhuǎn)移最持久控制相關(guān)的順序組合治療方案和細(xì)胞效應(yīng)分子,發(fā)現(xiàn)在加入MAPK靶向治療前短暫啟動(dòng)免疫檢查點(diǎn)治療可提高患者生存率。

Cancer Cell丨打破傳統(tǒng),聯(lián)合用藥中抗PD-1/L1的妙用

  2期隨機(jī)臨床試驗(yàn)S1320于2013年至2019年期間對(duì)BRAFV600E/KF轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行隨機(jī)分組,以比較BRAFi達(dá)拉非尼和MAPKi曲美替尼的間歇(n=101)和連續(xù)(n=105)給藥的治療療效,同時(shí)以給藥前先進(jìn)行ICT為試驗(yàn)的一個(gè)隨機(jī)分層因素。結(jié)果顯示持續(xù)給藥比間歇給藥患者的無進(jìn)展生存期(PFS)更長,在單變量中,給藥前先進(jìn)行ICT的患者的PFS更長。該試驗(yàn)表明率先進(jìn)行ICT可增強(qiáng)黑色素瘤患者對(duì)MAPKi的反應(yīng)。

  與此同時(shí),研究人員利用6個(gè)小鼠同基因皮下腫瘤模型(包括BrafV600、Nras或Nf1突變驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤以及KrasG12C驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌和胰腺癌),測試了短暫的抗PD-L1(或抗PD-1)預(yù)處理(1周內(nèi)兩次)是否可以改善MEKi的后續(xù)反應(yīng),無論是否繼續(xù)使用進(jìn)行抗PD-L1治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),引入抗PD-L1后,再聯(lián)合MEKi的治療能夠產(chǎn)生最強(qiáng)大的抗腫瘤活性,導(dǎo)致最廣泛和持久的腫瘤消退,且該方案的結(jié)果與體重減輕無關(guān),或者只與10%的體重減輕有關(guān)。而且抗PD-L1的治療時(shí)間長短并不影響方案的療效。由此可見,在抗PD-L1與MEKi聯(lián)合使用之前給予短暫的抗PD-L1治療即可以有效克服抗PD-L1先天性耐藥,延遲獲得性MEKi耐藥。隨后,研究人員對(duì)不同治療方案下的三種腫瘤模型進(jìn)行取樣,收集細(xì)胞,采用質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)(CyTOF,immune cytometry by time-of-flight)進(jìn)行分析,以了解MEKi聯(lián)合治療前引入抗PD-L1方案所特異性引起的免疫細(xì)胞改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然三種腫瘤模型在CD45+細(xì)胞浸潤水平上高度不同,但是在所有治療組的CD45+細(xì)胞中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)都是三種腫瘤模型中最豐富的亞群。同時(shí),通過耦合的5'單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)和T細(xì)胞受體測序(scTCR-seq)也在轉(zhuǎn)錄水平上證實(shí)了這一點(diǎn),并且進(jìn)一步分析表明MEKi聯(lián)合使用之前引入抗PD-L1對(duì)治療反應(yīng)持久性的優(yōu)化主要是通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎極化和干擾素γhi的克隆性擴(kuò)增,以及高度表達(dá)活化基因的CD8+細(xì)胞毒性和增殖性(相對(duì)于CD4+調(diào)節(jié)性)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。

  最后,由于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移(MBM)對(duì)治療的反應(yīng)較低,研究人員測試了上述順序聯(lián)合方案對(duì)多器官轉(zhuǎn)移的影響,結(jié)果顯示在與MEKi聯(lián)合使用之前,兩劑量的抗PD-L1可以克服MBM中先天性抗PD-L1耐藥性和獲得性MEKi耐藥性,而聯(lián)合抗CTLA-4的ICT可以進(jìn)一步促進(jìn)抗PD-L1的啟動(dòng)作用,提高順序聯(lián)合方案的抗腫瘤活性和生存率。進(jìn)一步通過TCR-seq跟蹤分析瘤內(nèi)(卵巢和腦腫瘤)T細(xì)胞克隆類型發(fā)現(xiàn),由兩劑抗PD-L1伴隨MEKi聯(lián)合的方案在每個(gè)器官的不同腫瘤累及區(qū)域之間以及顱內(nèi)和顱外器官之間誘導(dǎo)了最強(qiáng)大的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增和克隆型融合,從而抑制了MBM,改善了小鼠存活率。

Cancer Cell丨打破傳統(tǒng),聯(lián)合用藥中抗PD-1/L1的妙用

  綜上所述,本研究打破了傳統(tǒng)聯(lián)合用藥的方式(同步進(jìn)行),發(fā)現(xiàn)在MAPKi聯(lián)合治療前,僅兩劑抗PD-1/L1(±兩劑抗CTLA-4,無需進(jìn)一步給藥)即可最大限度地提高抗腫瘤免疫和療效,抑制腫瘤耐藥,改善生存率,由此為臨床上抑制腫瘤治療過程中的耐藥提供了新的試驗(yàn)方案。

  原文鏈接:

  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.023

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